Η «κακή» χοληστερόλη LDL – στην οποία στοχεύουν τα φάρμακα στατίνης - είναι ωφέλιμη όσο μεγαλώνουμε. Στην πραγματικότητα, τα υψηλότερα επίπεδα LDL βοηθούν στη μακροζωία όταν περνάμε την ηλικία των 60 ετών, ανακάλυψε μια νέα μελέτη.

Οι άνω των 60 ετών που έχουν υψηλότερα επίπεδα χοληστερόλης LDL είναι λιγότερο πιθανό να αναπτύξουν θανατηφόρες ασθένειες όπως καρκίνο, αναπνευστικά και γαστρεντερικά προβλήματα και καρδιακές παθήσεις, αυτό δηλαδή που υποτίθεται ότι προκαλεί η υψηλή κακή χοληστερόλη.

Αυτό συμβαίνει επειδή η στατίνη, το φάρμακο για τη χοληστερόλη, παρανοεί εντελώς τη λειτουργία της LDL (χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη) χοληστερόλης. Αντί να είναι το λίπος που φράζει την αρτηρία, φαίνεται να αντιμετωπίζει μικροοργανισμούς που μπορούν να προκαλέσουν αυτές τις θανατηφόρες ασθένειες, λέει μια ομάδα 17 επιστημόνων από ένα πλήθος ιατρικών και ακαδημαϊκών ιδρυμάτων, συμπεριλαμβανομένης της Ιατρικής Σχολής του Χάρβαρντ.

Αξιολόγησαν τα επίπεδα θνησιμότητας και αυτά της LDL χοληστερόλης σε 68.096 άτομα ηλικίας άνω των 60 ετών, και ανακάλυψαν ότι το 80 τοις εκατό αυτών που ζούσαν περισσότερο είχαν επίσης τα υψηλότερα επίπεδα χοληστερόλης LDL. Αντίθετα, εκείνοι με τα χαμηλότερα επίπεδα ήταν πολύ πιο πιθανό να πεθάνουν πρόωρα.

Υπάρχει συσχέτιση μεταξύ των συνολικών επιπέδων χοληστερόλης και των καρδιακών παθήσεων στους νεότερους ανθρώπους, παραδέχονται οι ερευνητές, αλλά η ισορροπία γέρνει προς το αντίθετο όταν κάποιος φτάσει στην ηλικία των 60 ετών, την ίδια στιγμή που η πολιτική δημόσιας υγείας υπαγορεύει ότι οι στατίνες πρέπει να λαμβάνονται ως ρουτίνα προστασίας από καρδιακές παθήσεις.

Πηγή: BMJ Open, 2016; 6: e010401

Κατηγορία Διατροφή

Ένα ερευνητικό πρόγραμμα 25 ετών απέδειξε ότι οι οι καρδιακές παθήσεις δεν έχουν καμία σχέση με τα επίπεδα χοληστερόλης και όλα έχουν να κάνουν με τη φλεγμονή. Τα θύματα καρδιακής προσβολής "μείωσαν σημαντικά" τον κίνδυνο εμφάνισης δεύτερης προσβολής όταν μείωσαν τη φλεγμονή στο σώμα τους, ακόμη και αν τα επίπεδα χοληστερόλης τους παρέμειναν τα ίδια.

Η μελέτη - η οποία παρακολούθησε περισσότερους από 10.000 καρδιακούς ασθενείς - εμπνεύστηκε από την παρατήρηση ότι περίπου τα μισά άτομα που πάσχουν από καρδιακή προσβολή έχουν φυσιολογικά επίπεδα χοληστερόλης.

Έτσι, ερευνητές από το Brigham στρατολόγησαν θύματα καρδιακής προσβολής που είχαν αυξημένα επίπεδα φλεγμονής. Συνήθως, κάποιος που έχει ήδη υποστεί καρδιακή προσβολή έχει 25% πιθανότητα να ξαναπάθει άλλο ένα, και πιθανώς θανατηφόρο, καρδιακό επεισόδιο εντός πέντε ετών.

Όμως, οι συμμετέχοντες στη μελέτη όταν τα επίπεδα φλεγμονής τους μειώθηκαν είδαν επίσης τον κίνδυνο δεύτερου καρδιακού επεισοδίου να μειώνεται μεταξύ 15 και 17 τοις εκατό για 25 χρόνια. Για να επιτευχθεί αυτό, τους δόθηκε ένα αντιφλεγμονώδες φάρμακο, την κανακινουμάμπη (canakinumab), το οποίο δεν επηρέασε τα επίπεδα χοληστερόλης. Η ανάγκη για χειρουργική επέμβαση μπάι πας και αγγειοπλαστική μειώθηκε επίσης κατά 30%. Οι στατίνες που μειώνουν τη χοληστερόλη έχουν πολύ χαμηλότερο ποσοστό επιτυχίας, λένε οι ερευνητές.

Η μελέτη χρηματοδοτήθηκε από τον κατασκευαστή του φαρμάκου, τη Novartis Pharmaceuticals και οι ερευνητές σημείωσαν ότι ένας στους 1.000 συμμετέχοντες υπέστη θανατηφόρα λοίμωξη. Με άλλα λόγια, 10 άτομα πέθαναν ως άμεσο αποτέλεσμα της λήψης του φαρμάκου.

Παρ’ όλα αυτά, το μήνυμα για το σπίτι παραμένει το ίδιο: οι καρδιακές παθήσεις αφορούν κυρίως τη φλεγμονή και δεν έχουν καμία σχέση με τη χοληστερόλη και υπάρχουν πολλοί φυσικοί και ασφαλέστεροι τρόποι για τη μείωση της φλεγμονής.


Πηγή: New England Journal of Medicine, 2017; doi: 10.1056/NEJMoa1707914

Κατηγορία Υγεία

Οι στατίνες για τη μείωση της χοληστερόλης είναι από τα πιο συχνά συνταγογραφούμενα φάρμακα, αν και μελέτες αποδεικνύουν ότι δεν λειτουργούν πάντα και πολύ συχνά βλάπτουν.

Οι παγκόσμιες πωλήσεις φαρμάκων στατίνης που μειώνουν τη χοληστερόλη θα φτάσουν το 1 τρις δολάρια το επόμενο έτος - όμως δύο νέες μελέτες αμφισβητούν το κατά πόσο είναι κατάλληλα για το σκοπό αυτό. Με άλλα λόγια, μπορούν κάποια από τα καλύτερα φάρμακα στον κόσμο να κάνουν πραγματικά ό, τι σχεδιάζουν να κάνουν και να μειώσουν τα επίπεδα της «κακής» χοληστερόλης LDL που υποτίθεται ότι φράζει τις αρτηρίες και προκαλεί στεφανιαία νόσο;

Οι στατίνες αποτυγχάνουν να μειώσουν τη χοληστερόλη LDL σε σημαντικό επίπεδο στους περισσότερους από τους μισούς ασθενείς που παίρνουν το φάρμακο, σύμφωνα με την πρώτη μελέτη. Μετά από δύο χρόνια, το 51,2% των ασθενών δεν είδαν τα επίπεδα χοληστερίνης τους να πέφτουν από το στόχο του 40% που καθορίστηκε από τις ιατρικές οδηγίες.1

Ερευνητές από το Πανεπιστήμιο του Νόττινχαμ ανέλυσαν δεδομένα από 165.400 ασθενείς που δεν είχαν στεφανιαία νόσο αλλά θεωρούνταν άτομα σε κίνδυνο. Τα φάρμακα ήταν αποτελεσματικά σε ορισμένους ασθενείς, όμως γιατί δεν δούλευαν στην πλειοψηφία;

Ο επικεφαλής ερευνητής Δρ Στίβεν Γουένκ υποστηρίζει ότι αυτό θα μπορούσε να οφείλεται στο γενετικό προφίλ των ασθενών ή επειδή έπασχαν από τόσο άσχημες παρενέργειες που παράτησαν το φάρμακο.

Ωστόσο, άλλοι ερευνητές που έχουν καταλήξει σε παρόμοια αποτελέσματα διαπίστωσαν ότι η αναποτελεσματικότητα των φαρμάκων δεν είχε να κάνει με τους ασθενείς που σταμάτησαν τη θεραπεία τους.

Σε ανασκόπηση των ιατρικών φακέλων περισσότερων από 86.000 ανθρώπων που λάμβαναν στατίνες για διάστημα έως 18 μηνών, ερευνητές από το Ινστιτούτο Regenstrief διαπίστωσαν ότι η LDL χοληστερόλη δεν είχε πέσει στα «ασφαλή» επίπεδα κάτω των 100mg/dL σε ποσοστό 33%.

Πιο ανησυχητικό ακόμα είναι το γεγονός ότι οι στατίνες δεν ήταν αποτελεσματικές στο 58% εκείνων με προϋπάρχουσα καρδιαγγειακή νόσο, οι οποίοι χρειάζονταν να ρίξουν την τιμή τους κάτω από τα 70mg/dL.2

Όμως, περισσότεροι από τους μισούς ασθενείς τόσο στην ομάδα υψηλού κινδύνου όσο και στον γενικό πληθυσμό έλαβαν τα φάρμακα σωστά και σύμφωνα με τις οδηγίες, πράγμα που υποδηλώνει ότι τα φάρμακα δεν είναι αποτελεσματικά ακόμα και όταν λαμβάνονται τακτικά.

Παρά τα ευρήματά τους, και οι δύο ερευνητικές ομάδες προσπάθησαν να επισημάνουν ότι οι στατίνες είναι αποτελεσματικές και σώζουν ζωές.

"Οι στατίνες αποτελούν θεραπεία πρώτης γραμμής επειδή προλαμβάνουν σαφώς τα καρδιαγγειακά επεισόδια", δήλωσε ο Ρόμπερτ Μογκς, ερευνητής της εταιρείας Merck που παρασκευάζει στατίνες και υποστηρικτής της δοκιμής. Ή όπως ο Δρ Γουένγκ, από τη μελέτη του Νόττινχαμ, σχολίασε: "Οι στατίνες είναι πολύ αποτελεσματικές και προσφέρουν σημαντική προστασία από καρδιαγγειακές παθήσεις".

 

Σώζουν ζωές;

Ακόμη και αν οι στατίνες ήταν αποτελεσματικές στη μείωση της LDL χοληστερόλης - το κλινικό «τελικό σημείο» της θεραπείας - θα έπρεπε να προκύπτει ότι το όφελος στην πραγματική ζωή θα ήταν λιγότεροι άνθρωποι να αναπτύσσουν καρδιακές παθήσεις και τελικά να πεθαίνουν από αυτές.

Παρόλο που πολλές μελέτες έχουν καταλήξει στο συμπέρασμα ότι οι στατίνες πρέπει να σώζουν ζωές επειδή μειώνουν τα επίπεδα χοληστερόλης, άλλοι ερευνητές που έχουν εντοπίσει το μοναδικό τελικό σημείο που έχει σημασία - ο ασθενής δεν πέθανε από καρδιακές παθήσεις - δεν έχουν δει αυτό το όφελος.

Για χρόνια, η Pfizer, ο κατασκευαστής της πιο γνωστής στατίνης, του Lipitor, αναγκάστηκε να προσθέσει στο τέλος διαφημίσεων στις ΗΠΑ: «Δεν έχει αποδειχθεί ότι το Lipitor αποτρέπει την καρδιακή νόσο ή τα καρδιακά επεισόδια».

Αυτό συμβαίνει επειδή δεν υπήρχε επιστήμη σε αυτό, και δεν υπάρχει ακόμα. Όσοι θεωρούνται ότι διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης καρδιακών παθήσεων - ηλικιωμένοι, ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και άλλοι με νεφρική ανεπάρκεια - δεν επέκτειναν τη ζωή τους με μείωση των επιπέδων χοληστερόλης τους με στατίνες3 και ούτε εκείνοι με περιφερική αρτηριακή νόσο βοηθήθηκαν από τις στατίνες.4

Η Ομάδα Ερευνητών για τη Αντιμετώπιση της Χοληστερόλης, με επικεφαλής τον καθηγητή Σερ Ρόρι Κόλινς στο Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης, ένας από τους ισχυρότερους υποστηρικτές της στατίνης, έχουν διαφορετική γνώμη. Μετά από ανασκόπηση 27 προηγούμενων δημοσιευμένων μελετών, η ομάδα κατέληξε στο συμπέρασμα ότι τα φάρμακα σώζουν ζωές και ήταν "σαφώς ευεργετικά για τη μείωση των καρδιαγγειακών συμβάντων".5

Όμως όταν μια άλλη ομάδα ερευνητών εξέτασε τα ίδια δεδομένα, ανακάλυψαν ότι, ανεξάρτητα από το αν υπήρχαν ή όχι λιγότερες περιπτώσεις καρδιακών παθήσεων, οι ασθενείς δεν ζούσαν περισσότερο.6

Έλεγχος λίπους

Πώς μπορεί να συμβαίνει αυτό; Μια αιρετική πιθανότητα είναι ότι η LDL χοληστερόλη δεν προκαλεί καρδιακή νόσο, και έτσι η μείωση των επιπέδων της δεν μειώνει τις πιθανότητες εμφάνισης καρδιακού επεισοδίου. Η ιδέα αυτή έρχεται αντιμέτωπη με χρόνια έρευνας που άρχισαν το 1939 με την ανακάλυψη μιας συσχέτισης μεταξύ μιας γενετικής διαταραχής που αύξησε τα επίπεδα χοληστερόλης, που ονομάζεται υπερχοληστερολαιμία, και τον κίνδυνο καρδιακής προσβολής.

Έρευνες από τη δεκαετία του 1950 συνέχισαν να δείχνουν μια συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων χοληστερόλης και της αθηροσκλήρωσης ή της σκλήρυνσης των αρτηριών, ένα από τα πρώιμα σημάδια της στεφανιαίας νόσου. Όμως, όπως επεσήμαναν ερευνητές από την Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου του Νέου Μεξικού, η συσχέτιση δεν είναι απαραίτητα αιτιώδης συνάφεια.7

Η έρευνα Framingham Heart Study - η οποία ερευνά τις καρδιακές παθήσεις και τις αιτίες της από τη δεκαετία του 1950 - διαπίστωσε ότι δεν υπήρχε σχεδόν καμία διαφορά στα επίπεδα ολικής χοληστερόλης των ανθρώπων με καρδιακή νόσο και άλλων που ήταν υγιείς.

Το 40% των υγιών ατόμων είχε επίπεδα χοληστερόλης περίπου 220mg/dL, ενώ παρόμοια επίπεδα παρατηρήθηκαν μόλις στο 32% των ατόμων με στεφανιαία καρδιακή νόσο - έτσι οι πιο υγιείς άνθρωποι είχαν πιο «υψηλά» επίπεδα χοληστερόλης από εκείνους που είχαν ήδη καρδιακές παθήσεις.8

Παρά τις ανωμαλίες αυτές, η έρευνα για τη μείωση της χοληστερόλης συνεχίστηκε και στις αρχές της δεκαετίας του ‘80 ο γιαπωνέζος ερευνητής Ακίρα Έντο απομόνωσε μια χημική ουσία που ονομάζεται λοβαστατίνη. Έγινε η βάση των τριών δραστικών φαρμάκων, Zocor, Lipitor και Crestor, και, από αυτά, το Lipitor έγινε το πιο κερδοφόρο φάρμακο στην ιστορία της ιατρικής.

Οι στατίνες προορίζονταν αρχικά ως «παράγοντες δευτερογενούς πρόληψης» - με άλλα λόγια, για τους ανθρώπους που έχουν ήδη καρδιακή νόσο - και για εκείνους με υπερχοληστερολαιμία, αλλά αυτό δεν είναι καθόλου εισπρακτική επιτυχία. Για το λόγο αυτό, ένα φάρμακο πρέπει να είναι «πρωταρχική πρόληψη», δηλαδή να προορίζεται για υγιείς ανθρώπους που θα μπορούσαν να διατρέχουν κίνδυνο στεφανιαίας καρδιακής νόσου, πιθανώς λόγω της ηλικίας τους, λόγω αυξημένου επίπεδου χοληστερόλης ή για διαβητικούς.

Το 2004, το Εθνικό Πρόγραμμα Εκπαίδευσης Χοληστερίνης των ΗΠΑ μείωσε δραματικά το όριο αυτού που θεωρείται «υψηλή χοληστερόλη». Ξαφνικά εκατομμύρια υγιείς άνθρωποι έγιναν υποψήφιοι χρήστες στατίνης - αλλά ένα χρόνο αργότερα αποκαλύφθηκε ότι οκτώ από τα εννέα μέλη της ομάδας είχαν οικονομικούς δεσμούς με τους παρασκευαστές στατίνης.

Στατίνες για παιδιά

Παρά τη σύγκρουση συμφερόντων, αυτό ξεκίνησε την κυκλοφορία των φαρμάκων στατίνης. Η Ομάδα Ερευνητών για τη Αντιμετώπιση της Χοληστερόλης δημοσίευσε ανασκοπήσεις κλινικών δοκιμών που έλεγαν ότι υπήρχαν συντριπτικές αποδείξεις για τα οφέλη από τις στατίνες, ακόμη και υποστηρίζοντας ότι «όλοι άνω των 50 ετών πρέπει να πάρουν στατίνες, ανεξάρτητα από τα επίπεδα χοληστερόλης τους». 9

Αγκαλιάζοντας αυτή την επεκτατική διάθεση, ένας Αμερικανός καρδιολόγος υποστήριξε ότι τα φάρμακα αυτά θα πρέπει να χορηγούνται ως καρυκεύματα σε καταστήματα φαστ φουντ,10 ενώ η παρασκευάστρια εταιρεία Pfizer άρχισε να παράγει μασώμενη εκδοχή Lipitor για παιδιά.

Τελικά, η αποστολή της συγκεκριμένης ομάδας ερευνητών να συνταγογραφούνται στατίνες σε όλους άνω των 50 ετών έγινε κατοχυρώθηκε στις κατευθυντήριες γραμμές που έχουν τεθεί και στις δύο πλευρές του Ατλαντικού.

Το 2013, το Αμερικανικό Κολέγιο Καρδιολόγων και η Αμερικανική Καρδιολογική Εταιρεία εξέδωσαν κατευθυντήριες γραμμές που δηλώνουν ότι οποιοσδήποτε με κίνδυνο καρδιακής νόσου κατά 7,5% τα επόμενα 10 χρόνια - ουσιαστικά όλοι ηλικίας άνω των 50 ετών - θα πρέπει να αρχίσουν να παίρνουν το φάρμακο.

Την ίδια χρονιά, το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας και Άριστης Φροντίδας του Ηνωμένου Βασιλείου ανακοίνωσε ότι συνιστά το φάρμακο σε όσους εμφανίζουν 10% κίνδυνο.

Αργότερα αποκαλύφθηκε ότι 8 από τα 12 μέλη της επιτροπής του ινστιτούτου είχαν δεσμούς με τους κατασκευαστές στατίνης και ότι αυτή η πολιτική για τις στατίνες για όλους δεν βασιζόταν καθόλου σε αποδεικτικά στοιχεία.

Ακόμη και οι υπολογισμοί του κινδύνου ήταν λάθος. Οι ερευνητές προσδιόρισαν ότι από τους πέντε υπολογισμούς που χρησιμοποιούνται συνήθως για την αξιολόγηση του κινδύνου ενός ατόμου για καρδιαγγειακή ασθένεια, οι τέσσερις υπερεκτιμούν αυτόν τον κίνδυνο έως και 154%.11

Οι δύο πρόσφατες μελέτες που καταδεικνύουν ότι οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα της χοληστερόλης LDL μόλις στο μισό των ασθενών αποτελούν μέρος ενός νέου κύματος έρευνας που ξεκίνησε σιγά-σιγά από το 2005, έτος αιχμής για τις ιατρικές δοκιμές.

Από εκείνη τη χρονιά και μετά τα σκάνδαλα Vioxx και Celebrex, όταν «χάθηκαν» σημαντικά στοιχεία για τα θανατηφόρα αποτελέσματα των φαρμάκων, οι κανόνες για τον τρόπο με τον οποίο θα διεξάγεται η έρευνα, έγιναν αυστηρότεροι.

Πριν από το 2005, η έρευνες για τις στατίνες έδειχναν ότι οι στατίνες έσωζαν ζωές. Μετά το 2005, σχεδόν καμία μελέτη δεν κατέληγε στο ίδιο συμπέρασμα.

Τα ευρήματα των νέων μελετών είναι ισοδύναμα με την αεροπορικής βιομηχανίας που αποκαλύπτει ότι ένα από τα δύο αεροπλάνα θα συντριβεί. Ενώ αυτό θα ήταν το τέλος της αεροπορικής βιομηχανίας, μόνο ένας ανόητος θα μπορούσε να στοιχηματίσει ότι αυτή θα είναι η τύχη της κερδοφόρας βιομηχανίας στατίνης.

Στοιχεία από μελέτες

Το Compactin ήταν μία από τις πρώτες στατίνες που αναπτύχθηκαν στα ιαπωνικά εργαστήρια τη δεκαετία του 1970. Από τα πρώτα πειραματόζωα της νέας ουσίας ήταν μια 18χρονη γιαπωνέζα με σοβαρή οικογενειακή υπερχοληστερολαιμία, μια γενετική διαταραχή που αυξάνει τα επίπεδα της «κακής» LDL χοληστερόλης. Σταμάτησε το φάρμακο μετά από μόλις δύο εβδομάδες επειδή ανέπτυξε μυϊκή δυστροφία ή μυϊκή αδυναμία. Η μυϊκή της δύναμη επέστρεψε σχεδόν αμέσως μετά τη διακοπή της θεραπείας.

Όπως διαπίστωσε ο επικεφαλής ερευνητής Ακίρα Έντο: «Η χοληστερόλη είναι απαραίτητη για τη λειτουργία όλων των ανθρώπινων οργάνων.»12 Επομένως, δεν προκαλεί έκπληξη το γεγονός ότι τα φάρμακα που έχουν σχεδιαστεί για τη μείωση των επιπέδων χοληστερόλης είναι πιθανώς από τα λιγότερο ανεκτά, με τόσο σοβαρές παρενέργειες που οι άνθρωποι αναγκάζονται να σταματήσουν τη λήψη τους.

Περίπου το 75% των ηλικιωμένων που πήραν στατίνη για να αποτρέψουν τη στεφανιαία νόσο σταμάτησαν τη θεραπεία τους εντός των δύο πρώτων ετών σε μία μελέτη,13 ενώ ακόμη το 53% των ατόμων μικρότερης ηλικίας (μέση ηλικία 61 ετών) επίσης εγκατέλειψε τη θεραπεία.14

Η μεγαλύτερη έρευνα με στατίνες, που διενεργήθηκε από την National Lipid Association, ανακάλυψε ότι το 30% των ασθενών εμφάνισαν μυϊκό πόνο και αδυναμία - όπως και το πρώτο πειραματόζωο - και το 62% των πρώην χρηστών στατινών σταμάτησε να παίρνει τα φάρμακα λόγω παρενεργειών.15

Άλλοι υποστηρίζουν ότι οι στατίνες θα μπορούσαν να είναι υπεύθυνες για την άνοια και την απώλεια μνήμης στους ηλικιωμένους, επειδή η χοληστερόλη LDL είναι ένα σημαντικό λίπος για την υγιή λειτουργία του εγκεφάλου καθώς γερνάμε.

Μια μελέτη, η οποία πρόκειται να δημοσιευθεί στο ιατρικό περιοδικό Current Vascular Pharmacology, ανακάλυψε ότι το 49% των 556 ασθενών που λαμβάνει στατίνες υπέστη παρενέργειες που περιλάμβαναν διαταραχές ψυχικής υγείας και προβλήματα ύπνου και εγκεφαλικής λειτουργίας. Περίπου το 20% παρουσίασε νοητικές δυσκολίες και προβλήματα μνήμης.16


Πηγές

1 Heart, 2019 Apr 15. pii: heartjnl-2018-314253
2
J Manag Care Spec Pharm, 2019; 25: 544-54
3
Arch Intern Med, 2010; 170: 1024-31; Eur Heart J, 2011; 32: 1769-1818
4
Cochrane Database Syst Rev, 2007; 4:CD000123
5
Lancet, 2012; 380: 581-90
6
BMJ, 2013; 347: f6123
7
World J Cardiol, 2015; 7: 404-9
8
Ann Intern Med, 1979; 90: 85-91
9
Lancet, 2012; 380: 545-7
10
Am J Cardiol, 2010; 106: 587-92
11
Ann Intern Med, 2015; 162: 266-75
12 Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci, 2010; 86: 484-93
13 JAMA, 2002; 288: 462-7
14 Ann Intern Med, 2013; 158: 526-34
15 The USAGE Survey. www.statinusage.com
16 Express, May 13, 2019

Κατηγορία Inbox